Alcoholisme

Deze paragraaf heeft als doel om nogmaals de belangrijkste neurobiologische mechanismen te bekijken die bij alcoholisme betrokken zijn.

Veranderingen in de volgende neurotransmitter systemen zouden samen zorgen voor de versterkende werking van alcohol: GABA, glutamaat, dopamine, serotonine en opioïden. (102) Dit vindt allemaal plaats in het mesocorticolimbisch dopaminesysteem en effecten worden veroorzaakt door middel van connecties met de nucleus accumbens en amygdala. Maar alcohol is niet een agonist of antagonist van neurotransmitterreceptoren, maar bereikt zijn effect door complexe interacties met de neurotransmittersystemen. (103)

Alcoholisme, de verslaving, kan gezien worden als een cyclus van spirale disregulatie van beloningssystemen in de hersenen die progressief verergert, resulterend in compulsief alcoholgebruik en het verlies van controle over het consumeren van alcohol. (figuur 47) (102) Sensitisatie en ´tegen-adaptatie´ zouden bijdragen aan deze hedonische homeostische disregulatie. ‘Tegen-adaptatie’ is de tolerantie die ontstaat voor het genot van het middel bij alcoholisme. De neurobiologische systemen die hierbij betrokken zijn, zijn het mesolimbische dopaminesysteem, het opioïde peptiderge systeem en hersen- en hormonale stresssystemen. Deze visie geeft een realistische benadering voor het identificeren van neurobiologische factoren die zorgen voor een kwetsbaarheid voor verslaving en terugval. (102)

Figuur 47: De spirale distress-verslavings cyclus gezien vanuit vier conceptuele perspectieven: sociaal psychologisch (A), psychiatrisch (B), disadaptioneel (C) en neurobiologisch (D). Bij A zijn de drie belangrijkste componenten van de verslavingscyclus te zien, namelijk: preoccupatie en anticipatie, ‘binge’-intoxicatie en onthouding en negatieve invloed. Verder zijn er enkele oorzaken van het potentiële falen van zelfregulering te zien in de vorm van onderegulatie en

misregulatie. Bij B zijn de verschillende criteria van alcoholafhankelijkheid volgens DSM-IV hieraan toegevoegd. Bij C zijn sensitisatie en ‘tegen-adaptatie’ te zien. Bij D is de hypothetische rol van de verschillende neurochemische en endocrine systemen in de verslavingscyclus zichtbaar. (102)

Mechanismen van sensitisatie en ‘tegen-adaptatie’ zijn: dalingen in dopaminerge en serotonerge neurotransmissie in de nucleus accumbens, veranderingen in de functie van opiaatreceptoren, vermindere GABAerge en verhoogde glutamaterge neurotransmissie, bevordering van de functionaliteit van dynorfine in de nucleus accumbens en veranderingen in stresssystemen (bijvoorbeeld CRF). (102)

Bij de start van het gebruik van alcohol is er vooral het stimulerende effect van alcohol voor de persoon merkbaar. (104) Dit stimulerende effect wordt vooral veroorzaakt door stijging van de extracellulaire concentratie dopamine in mesolimbische circuits, maar er is ook bewijs dat stijgingen in extracellulaire noradrenalinespiegels ook kunnen bijdragen aan dit effect. De stijging van extracellulaire mesolimbisch dopamine ligt ook ten grondslag aan de versterkende effecten van alcohol. Episodisch gebruik van stimulerende middelen leidt dan ook tot verslaving bij mensen die daar ontvankelijk voor zijn (denk hierbij aan genetische factoren, stress, geschiedenis van drugsgebruik, en de beschikbaarheid van alcohol). Aanhoudend gebruik leidt tot langdurige veranderingen in de neurochemische processen in de hersenen en in de hersencircuits. Dit gebeurt via synaptische plasticiteit. Verder is bekend dat bij onthouding van alcohol er gebreken optreden in de neuronale functie van serotonine en dopamine. Door het tekort aan serotonine dat ontstaat kunnen bij de patiënt symptomen optreden die op die van een depressie lijken. Dit kan uiteindelijk zelfs tot zelfmoordpogingen leiden. Het tekort aan dopamine leidt onder andere tot ‘craving’. Daarom is er bij alcoholisme sprake van een zogenaamd ‘dual-deficit model’. Dit model is te zien in figuur 48. Volgens het model zorgt onthouding van alcohol voor een verlaagde synaptische beschikbaarheid van dopamine en serotonine en dit draagt weer bij aan onthoudingsverschijnselen, ‘craving’ en terugval. Dopamine disfunctie is de oorzaak van verstoringen van de psychomotor en anhedonie. De disfunctie van serotonine zorgt voor een depressieve stemming, obsessieve gedachten en een verminderde controle over impulsen. De negatieve affectieve staat waarin een persoon bij het stoppen van het gebruik van alcohol in terecht komt, zou de aanleiding tot alcoholisme zijn. (102)

 

Figuur 48: Het ‘dual-deficit model’ (104)

Stressvolle stimuli en neurofarmacologische stoffen die het mesocorticolimbisch dopaminesysteem activeren, kunnen zorgen voor ‘relapse’. (102)

Het gevoel van euforie ten gevolge van alcoholinname ontstaat door een toename van het dopaminegehalte in het beloningscircuit. (figuur 49) (103) Bij natuurlijke bekrachtigers treedt er normaal habituatie op; dit betekent dat het effect van de stimulus langzaam afneemt en de dopaminestijging beperkt blijft. Bij alcohol ontstaat er juist een geleidelijke toename van het dopaminegehalte door herhaalde bekrachtiging. Tijdens alcoholisme verandert de functie van het beloningscircuit langzaam; ‘wanting’ wordt veel belangrijker dan ‘liking’. De voortdurende stimulatie door dopamine leidt ertoe dat de presynatpsiche heropname groter wordt, dat de receptoren ongevoeliger worden (down-regulatie) en een afname in het aantal receptoren. Dit betekent dus dat de alcohol steeds minder euforie oplevert en dat iemand steeds meer gaat drinken om dit effect nog wel te bereiken. Ook de stimulatie van het opioïdesysteem speelt een rol bij het gevoel van euforie, maar dit is eerder al uitgebreid behandeld. (103)

Figuur 49: Een schematische weergave van het beloningscircuit. Mesolimbische dopaminerge projecties (DA, rood) lopen vanuit de VTA naar de nucleus accumbens (NA), andere voorhersenkernen, de amygdala en de prefrontale cortex. Glutaminerge projecties (GLU, groen) lopen vanuit de prefrontale cortex naar de NA en de VTA en hebben daar een inhiberend effect. GABAerge neuronen (blauw) projecteren vanuit de NA naar de prefrontale cortex. Opioïde interneuronen (OP, geel) moduleren de GABA-inhiberende effecten

op de VTA en de NA en beïnvloeden de excitatie van noradrenalineneuronen (NE, paars) in de locus coerulus (LC). Serotonerge projecties (5-HT, bruin) lopen vanuit de raphe kernen (RN) naar de VTA en de NA. (103)

De verlengde amygdala speelt een cruciale rol in het promoten van alcoholinname. (105) De verlengde amygdala verbindt de basale voorhersenen met het mesolimbisch beloningssysteem. De centrale amygdala is de belangrijkste component van de verlengde amygdala. De transcriptiefactor CREB wordt gereguleerd door cAMP-afhankelijk PKA. Fosforylatie van CREB reguleert de expressie van bepaalde genen, zoals neuropeptide Y (NPY). Er is een verband tussen deze G-eiwit gemedieerde cascade in de centrale amygdala en alcoholinname. Alcohol kan de fosforylatie van CREB beïnvloeden. Zo hebben muizen met minder CREB een grotere voorkeur voor alcohol. Dit geldt ook voor muizen zonder NPY; deze vertonen hiernaast angstachtig gedrag. (105)

In figuur 50 is invloed van alcohol op CREB afgebeeld. (105) Alcoholinname activeert PKA (alcohol veroorzaakt een verhoogde expressie van de α-katalytische subunit van PKA), waardoor er meet CREB gefosforyleerd wordt en er onder andere meer NPY expressie is in de centrale amygdala (CeA). Deze neurochemische veranderingen gaan gepaard met een verminderd angstgevoel en een lagere alcoholinname. (105)

Figuur 50: De neurochemische route via welke alcohol zorgt voor minder angst (105)

Er zijn zes subtypen NPY receptoren, namelijk Y1 t/m Y6. (106) De anxiolytische activiteit van NPY wordt uitgeoefend via de Y1 receptor in de amygdala. Bij alcoholisme ontstaat er tolerantie voor het anxiolytisch effect van NPY. (106)

De twee neuropeptiden, CRF en NPY, zijn betrokken bij alcoholgerelateerde stress. (106) Alcoholafhankelijkheid kan leiden tot langdurige disregulatie van de CRF en NPY systemen in de hersenen en dit zorgt voor het behoud van de zucht naar alcohol. Onthouding van alcohol werkt als stressor. Alcohol kan het angstig gevoel verminderen door onderdrukking van CRF systemen. Bij onthouding ontstaat er dan hyperactiviteit van deze systemen. Up-regulatie van de CRF1 receptor speelt een belangrijke rol bij deze hyperactiviteit. (107) De stijging in CRF bij alcoholonthouding kan ook leiden tot terugval. (106) Eerder is de rol van CRF bij alcoholisme al uitgebreid besproken.

In onderstaande figuur is de invloed van alcohol op NPY en CRF zichtbaar. (106) Als alcohol voor het eerst genomen wordt zorgt dit voor een stijging in NPY niveaus, die vervolgens weer dalen alvorens terug te keren naar de ‘baseline’. Dit proces valt nog binnen het homeostatisch bereik. CRF laat een tegengesteld patroon zien met eerst een daling en vervolgens een stijging van de concentratie voordat de ‘baseline’ weer aangenomen wordt. Als we verder kijken in de tijd en er steeds regelmatig alcohol geconsumeerd wordt, dan is te zien dat de initiële pieken (stijging van NPY en daling van CRF concentraties) lager zijn, maar de pieken die daarop volgen worden juist groter (daling van NPY en stijging van CRF concentraties). Dit zorgt voor een ‘allostatic load’ op deze systemen en zo wordt het onmogelijk om terug te keren naar de ‘baseline’. Dit effect wordt steeds versterkt bij overmatig alcoholgebruik. Bij het effect van NPY zal er uiteindelijk tolerantie optreden en bij het effect van CRF zal er juist sensitisatie optreden. (106)

Figuur 51: Disregulatie van NPY en CRF systemen ten gevolge van chronisch alcoholgebruik (106)

Dus alcoholisme is een duidelijk voorbeeld van verstoorde homeostase. (102)

Referentielijst:

102.     Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science. 1997 Oct 3;278(5335):52-8.

103.     Arts NJM. Alcohol en het brein (1): stimulerende effecten en verslaving. Patient Care. 2005:27-32.

104.     Rothman RB, Blough BE, Baumann MH. Dual dopamine/serotonin releasers as potential medications for stimulant and alcohol addictions. Aaps J. 2007;9(1):E1-10.

105.     Wand G. The anxious amygdala: CREB signaling and predisposition to anxiety and alcoholism. J Clin Invest. 2005 Oct;115(10):2697-9.

106.     Valdez GR, Koob GF. Allostasis and dysregulation of corticotropin-releasing factor and neuropeptide Y systems: implications for the development of alcoholism. Pharmacol Biochem Behav. 2004 Dec;79(4):671-89.

107.     Heilig M, Koob GF. A key role for corticotropin-releasing factor in alcohol dependence. Trends Neurosci. 2007 Aug;30(8):399-406.

Geef een reactie