ziekteverschijnselen

Indeling in ziekteverschijnselen

De symptomen van de ziekte van Lyme worden op verschillende manieren ingedeeld.

Als men alleen kijkt naar de progressie van de ziekte kan deze in 2 of 3 fasen worden ingedeeld. De indeling in 2 fasen houdt een acute fase (vroege infectie) en een late of chronische fase (persisterende infectie) in. Bij de indeling in 3 fasen wordt de eerste fase in 2 kleinere fasen opgesplitst; namelijk vroege gelokaliseerde infectie en vroege gedissemineerde infectie. Deze 3-delige indeling werd lange tijd gebruikt, maar wordt nu als misleidend gezien omdat deze fasen lang niet altijd worden gezien bij de patiënt. Zo kan de ziekte zich pas manifesteren in een latere fase, vroege verschijnselen kunnen gemist worden door patiënten en doktoren, en gelokaliseerde verschijnselen kunnen samengaan met gedissemineerde verschijnselen. Bovendien zijn bij een patiënt gedurende chronische infectie meestal dezelfde organen aangetast als gedurende gedissemineerde infectie het geval was. De indeling in 2 fasen kan daarom beter gehanteerd worden, omdat het onderscheid tussen acuut en chronisch wel te maken is. Acute infectie is in deze definitie de aanwezigheid van symptomen welke vervolgens genezen kunnen worden met behulp van standaard antibioticatherapie. Chronische infectie wordt dan gedefinieerd als de persistentie van symptomen ondanks de toepassing van standaard antibioticatherapie.(1)

Naast de indeling in progressie kunnen de symptomen ook ingedeeld worden volgens de weefsels die aangetast worden door het pathogeen. B. burgdorferi heeft namelijk, zoals in hoofdstuk 4 beschreven, geavanceerde mechanismen om zich wijd te verspreiden in een zoogdier (of mens) en kan daarom op meerdere plaatsen ziekteverschijnselen veroorzaken. De weefsels die aangetast kunnen worden door B. burgdorferi zijn de volgende: huid, zenuwstelsel, gewrichten, hart en ogen. (2) In de onderstaande beschrijving van de verschillende symptomen zal deze indeling gehanteerd worden, waarbij de betreffende fase van de ziekte ook genoemd zal worden.
Huidverschijnselen

Van alle weefsels wordt de huid het meest frequent aangetast bij patiënten met de ziekte van Lyme. Dit zou verklaard kunnen worden door het feit dat B. burgdorferi een voorkeur heeft voor kolonisatie in de huid; de huid bevat namelijk veel decorin en, zoals beschreven in hoofdstuk 4, bindt B. burgdorferi hieraan met bepaalde oppervlakte-eiwitten. De verschijnselen die optreden in de huid zijn: erythema migrans, lymfocytoma cutis en acrodermatitis chronica atrophicans. Het eerstgenoemde verschijnsel treedt op tijdens de acute fase van de ziekte van Lyme, terwijl de twee laatstgenoemde verschijnselen optreden in respectievelijk de late vroege fase en de late fase. De verschijnselen zijn alle drie hoogstens indicatief voor de ziekte van Lyme.(2)
Erythema migrans

Erythema migrans is een huidlaesie die begint als een rode macule (vlekje) of papule (bultje) op de plek van de infectieuze tekenbeet ongeveer 3 tot 30 dagen na de beet. Wanneer de infectie niet behandeld wordt, breidt erythema migrans zich na een incubatieperiode van enkele dagen tot 8 weken uit, doordat de pathogene bacteriën zich vanuit het centrum van de tekenbeet naar omliggend huidweefsel voortbewegen. De diameter van erythema migrans kan hierdoor een afmeting van enkele centimers tot meer dan een meter aannemen. Hierbij verbleekt de huidlaesie vaak in het centrum zodat er een ring wordt gevormd; de laesie kan echter ook homogeen van kleur blijven.(2-4) In figuur 5.1 is een voorbeeld van een uitbreidend erythema migrans te zien.
Figuur 5.1. Erythema migrans bij een jong kind. A. De eerste dag waarop de huidlaesie verscheen. B. Op de vijfde dag was de huidlaesie uitgebreid waarbij er centrale verbleking optrad.(4)

Erythema migrans lokaliseert zich vaak op de buik, heup, knieholte, lies, oksel of hoofdhuid, omdat een teek een voorkeur heeft voor deze locaties. De laatste locatie komt vooral veel voor bij kinderen. De huiduitslag kan lokale symptomen als jeuk, gevoeligheid of juist gevoelloosheid, branderigheid of pijn veroorzaken; deze symptomen komen echter zelden voor. Verder kunnen er ook systemische symptomen optreden; deze houden onder andere in lichte koorts, rillingen, gewrichtspijn, spierpijn, vermoeidheid en algemene malaise. Ook hoofdpijn en tintelingen worden gemeld, welke een aanwijzing kunnen zijn voor neurologische disseminatie van de pathogene bacterie. Tot slot kunnen er ook nog secundaire laesies op de huid ontstaan, vergelijkbaar met kleinere varianten van primair erythema migrans. Deze secundaire laesies kunnen een aanwijzing zijn voor disseminatie van de bacterie in het bloed.(2, 5)

Erythema migrans is de meest voorkomende huidmanifestatie van de ziekte van Lyme en wordt dan ook vaak als een belangrijk diagnosticum gezien. Dit belang moet echter niet overtrokken worden; lange tijd werd namelijk gedacht dat een ruime meerderheid van de Lyme-patienten (80-90%) dit huidverschijnsel ontwikkelde, terwijl uit recente cijfers van de Health Departments van Texas, Connecticut en Californië in de Verenigde Staten blijkt dat slechts 35-59% van de Lyme-patiënten erythema migrans ontwikkelt. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat studies naar de ziekte van Lyme als meest gebruikte criterium voor de toetreding van een patiënt de aanwezigheid van erythema migrans hebben gebruikt. Op die manier is een vertekend beeld van de prevalentie van erythema migrans ontstaan omdat de literatuur voortborduurt op deze studies.(6)
Lymfocytoma cutis en acrodermatitis chronica atrophicans

Lymfocytoma cutis is een huidlaesie die slechts zelden voorkomt bij Lyme-patienten en dan vaker bij kinderen dan bij volwassenen. De laesie ontwikkelt zich in de late vroege fase; dat wil zeggen weken tot maanden na transmissie van de pathogene bacterie via de tekenbeet. Lymfocytoma cutis verschijnt als een gladde, blauwrode en pijnloze zwelling met een diameter tot enkele centimeters. De zwelling bestaat uit een dicht infiltraat van lymfocyten in het huidweefsel en het onderhuidweefsel. Het infiltraat is polyklonaal met een meerderheid van B-cellen, waarin zich vaak germinal centers (zones met geactiveerde B-cellen) vormen. Lymfocytoma cutis lokaliseert zich meestal op een oorlel (vooral bij kinderen), de tepelhof of het scrotum. Het is onduidelijk waarom voornamelijk deze plekken worden aangetast door B. burgdorferi, vooral ook omdat patiënten zelden een tekenbeet op deze locaties rapporteren. Er is echter wel gesuggereerd dat B. burgdorferi een voorkeur zou kunnen hebben voor iets koelere lichaamsplekken. (2, 3, 7) In figuur 5.2 is een voorbeeld van lymfocytoma cutis op de tepelhof te zien.
Figuur 5.2. Lymfocytoma cutis op de linker tepelhof bij een volwassen man. (2)

Acrodermatitis chronica atrophicans is een huidlaesie die iets vaker wordt gezien dan lymfocytoma cutis bij Lyme-patiënten. De laesie wordt over het algemeen alleen bij patiënten ouder dan 40 jaar gezien, en vaker bij vrouwen dan bij mannen. Acrodermatitis chronica atrophicans ontwikkelt zich in de late fase van de ziekte van Lyme; dat wil zeggen meer dan 12 maanden na initiële infectie. De huidlaesie verschijnt als een blauwrode verkleuring met geringe zwelling, meestal op de rugzijde van een hand, voet of knie. Gedurende maanden tot jaren wordt acrodermatitis chronica atrophicans geleidelijk aan groter in diameter, waarna de zwelling verdwijnt en atrofie ontstaat. Dit betekent dat de huid gerimpeld en zo dun als sigarettenpapier wordt, en violet van kleur. De huid heeft geen haar meer en de aderen zijn duidelijk zichtbaar.(2, 5) In figuur 5.3 is een voorbeeld van vergevorderd acrodermatitis chronica atrophicans te zien.
Deze huidlaesie gaat niet zelden gepaard met pijn in de gewrichten in hetzelfde gebied als de aangetaste huid. Ook perifere zenuwen in hetzelfde gebied kunnen aangetast worden, waardoor er perifere polyneuropathie ontstaat.(3, 5)

Neurologische verschijnselen

De neurologische symptomen van de ziekte van Lyme worden kortweg neurologische Lyme genoemd en kunnen op verschillende manieren ingedeeld worden. De indeling kan via een anatomische benadering gemaakt worden of via een indeling op basis van de stadia waarin de symptomen voorkomen.(8)

Ten eerste kunnen de neurologische symptomen ingedeeld worden volgens een structureel-anatomische benadering. Het eerste onderscheid wat hierbij gemaakt wordt, is of het symptoom een aantasting van het perifere zenuwstelsel (PNS) of van het centrale zenuwstelsel (CNS) betreft. Aandoeningen aan het PNS kunnen vervolgens ingedeeld worden naar focale of diffuse aantasting, en naar welk deel van de zenuw beschadigd is (van wortel tot uiteinde). Bij focale aantasting is het gebied van aantasting duidelijk, terwijl dit gebied bij diffuse aantasting niet duidelijk begrensd is. Aandoeningen aan het CNS worden eveneens volgens dit principe van structuur ingedeeld. Deze indeling bestaat uit extraparenchymale aantasting (betreffende ondersteunend weefsel), parenchymale aantasting (betreffende functioneel weefsel) en fysiologische veranderingen.(8)

Ten tweede kunnen neurologische symptomen ingedeeld worden volgens een functioneel-anatomische benadering. Ook hierbij wordt eerst het onderscheid gemaakt tussen aantasting van het PNS of het CNS. Vervolgens worden de aandoeningen aan het PNS verder ingedeeld in aantasting van de neuronen en hun axonen, aantasting van de myelineschedes (demyelinisatie) of multifocale aantasting (op verschillende plaatsen). Aandoeningen aan het CNS worden eveneens verder ingedeeld in aantasting van de neuronen, demyelinisatie, multifocale aantasting en verder nog fysiologische aantasting.(8)

In tabel 5.1 is een overzicht weergegeven van beide indelingen met daarbij behorende voorbeelden. De voorbeelden die voorkomen bij de ziekte van Lyme, zijn aangegeven met een 1. Een verklarende lijst met begrippen is bijgevoegd.
Figuur 5.3. Vergevorderd acrodermatitis chronica atrophicans op de rugzijde van de rechterhand. (2)

 

Tabel 5.1. Indeling van neurologische symptomen volgens structurele anatomie en functionele anatomie. (8)

Bijbehorende lijst van begrippen:

–          craniale neuropathie: ziekte van 1 of meer hersenzenuwen;

–          radiculopathie: ziekte van 1 of meer zenuwwortels (de plaatsen waar zenuwen uit het ruggenmerg komen);

–          plexopathie: ziekte van 1 of meer zenuwvlechten;

–          neuropathie: ziekte van 1 of meer zenuwen;

–          meningitis: ontsteking van de om het centrale zenuwstelsel gelegen beschermende vliezen.

Zoals in tabel 5.1 te zien is, kan neurologische Lyme veel verschillende symptomen veroorzaken zowel in het PNS als in het CNS. Bij de indeling naar functionele anatomie is te zien dat symptomen van de ziekte van Lyme vaak multifocale aantastingen betreffen. Dit maakt de diagnose moeilijk, omdat multifocale aantastingen vaak als vage klachten worden ervaren. Over het algemeen zijn de meest voorkomende multifocale symptomen perifere neuropathie, paresthesia (sensatie van prikken, branden of gevoelloosheid), radiculaire pijn, encefalopathie (zich vaak uitend als subtiele disfunctie van het geheugen of de cognitiviteit) en encefalomyelitis (ontsteking van hersenen en/of ruggenmerg). Al deze symptomen kunnen bij meerdere ziekten voorkomen en zijn dus niet indicatief voor de ziekte van Lyme.(3)

Er is echter een bepaalde combinatie van aandoeningen – genaamd Bannwarth’s syndroom (of ook wel Garin-Bujadoux syndroom genoemd) – die hoogstens indicatief is voor de ziekte van Lyme en daardoor van meer diagnostische waarde is dan de hierboven genoemde symptomen. Dit syndroom betreft de combinatie van meningitis, craniale neuritis en zeer pijnlijke radiculitis. Aangezien de radiculitis als zeer pijnlijk wordt ervaren, is het onderscheid tussen Bannwarth’s syndroom en andere (mechanische) radiculopathie beter te maken. De craniale neuritis betreft meestal de VIIde hersenzenuw ofwel de nervus facialis, waardoor perifere eenzijdige of tweezijdige verlamming van het gezicht kan ontstaan. Deze verlamming staat ook wel bekend als Bell’s parese; echter officieel is de definitie van Bell’s parese een aangezichtsverlamming waarvoor geen oorzaak aan te wijzen is. Als de verlamming optreedt bij de ziekte van Lyme is de oorzaak wel bekend, maar toch wordt het begrip Bell’s parese over het algemeen wel gehanteerd bij beschrijvingen van de klinische verschijnselen van Lyme in de literatuur.(2-4,8) In figuur 5.4 is een voorbeeld te zien van een eenzijdige gezichtsverlamming.
 Ziekte van Lyme (ziekteverschijnselen)

Figuur 5.4. Eenzijdige gezichtsverlamming bij een vrouw. In de rechterfiguur is te zien dat de verlamming weer minder wordt.(9)

Verder dient nog opgemerkt te worden dat uit tabel 5.1 lijkt te kunnen worden opgemaakt dat myeline (de witte massa) bij de ziekte van Lyme niet wordt aangetast, aangezien er bij demyelinisatie geen 1 staat weergegeven. De witte massa wordt echter wel vaak aangetast; alleen wordt deze aantasting geen immuungemedieerde demyelinisatie genoemd (zoals deze aantasting vooral bekend is van de ziekte multiple sclerose ofwel MS). Bij de ziekte van Lyme wordt gesuggereerd – zoals enkele onderzoeken bewijzen – dat aantasting van de witte massa direct wordt veroorzaakt doordat spirocheten preferentieel binden aan myeline. (1,8)

Naast de anatomische benadering kunnen de symptomen van neurologische Lyme ook nog ingedeeld worden naar het stadium waarin ze voorkomen. Hierbij wordt de indeling aangehouden van de acute fase versus de late of chronische fase.(1)

De acute fase omvat over het algemeen meer inflammatoire symptomen. In het PNS houden deze symptomen onder andere meningitis, craniale neuritis en radiculoneuritis in. Zoals al eerder gezegd worden deze symptomen samen Bannwarth’s syndroom genoemd, maar de symptomen kunnen ook afzonderlijk optreden. Naast deze inflammatoire symptomen kunnen in de hersenen ook symptomen worden veroorzaakt zoals slaapmoeilijkheden, concentratiemoeilijkheden, verslechtering van het geheugen, overgevoeligheid en emotionele labiliteit.(1, 4)

De late of chronische fase omvat voornamelijk milde tot ernstige persisterende encephalopathische symptomen, polyneuropathies en intense vermoeidheid. Deze symptomen kunnen vanaf ongeveer 1 maand tot wel 14 jaar na initiële infectie ontstaan. De encephalopathische symptomen zijn een verzamelnaam voor vele verstoringen in de hersenen en komen buitengewoon vaak voor in late Lyme. Naast de symptomen die hierboven werden genoemd, zijn enkele veelvoorkomende klachten: problemen met het vinden van woorden, overgevoeligheid voor licht of geluid, symptomen lijkend op dyslexie en ruimtelijke desoriëntatie. Naast deze encephalopathische symptomen kunnen er polyneuropathies ontstaan in late Lyme. Deze houden onder andere in: spinale of radiculaire pijn, paresthesia, gevoelloosheid en zwakte van lagere motorische neuronen.(1)
Articulaire verschijnselen

Andere lichaamsdelen die bij de ziekte van Lyme aangetast kunnen worden, zijn de gewrichten. Deze aantasting betreft ontsteking van één of meerdere gewrichten en wordt omvat met de term Lyme artritis. Het feit dat B. burgdorferi een voorkeur heeft voor kolonisatie in gewrichten kan net als bij kolonisatie in de huid verklaard worden door het feit dat gewrichten veel decorin bevatten en de bacterie hieraan bindt met bepaalde oppervlakte-eiwitten.(2, 3)

Lyme artritis kan binnen weken tot maanden (of ook wel jaren) na initiële infectie ontstaan. Het begin van de artritis is acuut, met gewrichtszwelling door effusie (ophoping) van synoviale vloeistof en een warme maar normaal gekleurde huid. De artritis is meestal monoarticulair of oligoarticulair (betreffende respectievelijk één of enkele gewrichten) maar slechts zelden polyarticulair (betreffende meerdere gewrichten). De gewrichten die aangetast worden bij Lyme artritis zijn vaak grote gewrichten; meestal de knie, daarna de elleboog of de enkel, en alleen soms de schouder of heup. In figuur 5.5 is Lyme artritis van het kniegewricht te zien.(2, 3)

 

Figuur 5.5. Lyme artritis van de rechterknie.(5)

Naast de genoemde gewrichten kan ook het kaakgewricht aangetast worden. De aangetaste gewrichten zijn pijnlijk, maar de pijn is soms mild in verhouding tot de grote ophopingen van synoviale vloeistof.(2)

Lyme artritis heeft een intermitterend karakter; dat wil zeggen dat het verloop van de ziekte bestaat uit acute aanvallen van gewrichtontsteking welke gevolgd worden door symptoomvrije periodes. De aanvallen kunnen op zichzelf enkele dagen tot weken duren, of soms verscheidene maanden. In het begin van Lyme artritis zijn de aanvallen frequent en kort; later kunnen ze echter steeds langer gaan duren. Ongeveer 10% van de patiënten ontwikkelt langdurige artritis met een duur van 1 jaar of langer, ondanks de toepassing van antibioticatherapie. Deze persisterende artritis kan uiteindelijk gewrichtsdestructie veroorzaken.(2, 3)

Een verklaring voor persistente Lyme artritis zou de mogelijk ontstane inductie van auto-immuniteit kunnen zijn bij daarvoor gevoelige individuen. Deze auto-immuniteit kan ontstaan doordat er molecular mimicry optreedt tussen een immunodominante T-cel epitoop van OspA (namelijk de aminozuren 165-173) van B. burgdorferi en het humane LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), een adhesiemolecuul dat in grote hoeveelheden aanwezig is op T-cellen in het synovium en daar zorgt voor binding met antigenpresenterende cellen. Molecular mimicry wil zeggen dat een bepaald lichaamsvreemd en lichaamseigen peptide – in dit geval een deel van OspA en LFA-1 – zodanig structuurkenmerken met elkaar delen dat ze crossactiviteit veroorzaken van T- en B-cellen. In patiënten met Lyme artritis zijn er veel T-cellen aanwezig in de aangetaste gewrichten welke geactiveerd worden door OspA; hiermee wordt de immuunrespons tegen B. burgdorferi aangewakkerd en ontstaat er ontsteking. In patiënten die echter een verhoogd aantal allelen coderend voor bepaalde HLA-moleculen bezitten – namelijk HLA-DRA4 en DRB1 – wordt niet alleen de respons tegen OspA aangewakkerd maar ook een auto-immuunrespons tegen LFA-1. Het lichaamseigen peptide LFA-1 wordt dan opgenomen door cellen met HLA-DRA4 en DRB1 moleculen op hun oppervlak en vervolgens gepresenteerd door laatstgenoemde moleculen. Op die manier wordt een immuunrespons opgewekt door dit auto-antigen, wat auto-immuniteit wordt genoemd. Het is echter nog niet duidelijk of dit het enige auto-antigen is wat betrokken is bij behandelingresistente Lyme artritis.(3)
Hart- en oogverschijnselen

Tot slot kunnen er bij de ziekte van Lyme ook nog hart- en oogverschijnselen optreden; deze zijn echter wel vrij zeldzaam. (5)

Hartverschijnselen bij de ziekte van Lyme ontstaan door ontsteking van het hart ofwel carditis. Carditis ontwikkelt zich weken tot maanden na infectie en manifesteert zich meestal als een hartritmestoornis. De volgende stoornissen kunnen optreden: verschillende gradaties van AV-blok (storing van de hartprikkelgeleiding via de atrioventriculaire knoop), linker of rechter bundeltakblok (storing van de hartprikkelgeleiding via de linker of rechter aftakking van de bundel van His), boezemfibrilleren of tachycardie. De prognose voor carditis is over het algemeen gunstig; de symptomen en elektrocardiogramafwijkingen verdwijnen vaak spontaan (met of zonder toepassing van antibioticatherapie) binnen 3 tot 6 weken. In een enkel geval kan de carditis fataal zijn, namelijk bij complete hartblokkade. Ook kan de carditis bij uitzondering chronisch worden; men spreekt dan over cardiomyopathie (hartspierziekte).(2, 3, 5)

Oogverschijnselen zijn zoals gezegd ook zeldzaam. Ze ontstaan door ontsteking van oogweefsel en kunnen primair of secundair ontstaan. De volgende primaire verschijnselen worden gerapporteerd: conjunctivitis (oogbindvliesontsteking), keratitis (ontsteking van het hoornvlies), iridocyclitis (ontsteking van het straalvormig lichaam en het regenboogvlies), retinale vasculitis (ontsteking van bloedvaatjes in het netvlies), choroidoretinitis (ontsteking van het vaatvlies en het netvlies) en optische neuropathie. Oogverschijnselen kunnen echter ook door extraoculaire manifestaties van de ziekte van Lyme ontstaan en worden dan secundair genoemd. Zo kan meningitis leiden tot papiloedeem (zwelling op de plaats waar de oogzenuw het oog binnenkomt).(2, 5)

 

Geschreven door: Mevr. V.I.E. Kloet BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)

Referentielijst:

1.         Westervelt HJ, McCaffrey RJ. Neuropsychological functioning in chronic Lyme disease. Neuropsychol Rev 2002;12(3):153-77.

2.         Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet 2003;362(9396):1639-47.

3.         Hengge UR, Tannapfel A, Tyring SK, Erbel R, Arendt G, Ruzicka T. Lyme borreliosis. Lancet Infect Dis 2003;3(8):489-500.

4.         Pachner AR, Steiner I. Lyme neuroborreliosis: infection, immunity, and inflammation. Lancet Neurol 2007;6(6):544-52.

5.         Franz JK, Krause A. Lyme disease (Lyme borreliosis). Best Pract Res Clin Rheumatol 2003;17(2):241-64.

6.         Stricker RB, Lautin A, Burrascano JJ. Lyme disease: the quest for magic bullets. Chemotherapy 2006;52(2):53-9.

7.         Colli C, Leinweber B, Mullegger R, Chott A, Kerl H, Cerroni L. Borrelia burgdorferi-associated lymphocytoma cutis: clinicopathologic, immunophenotypic, and molecular study of 106 cases. J Cutan Pathol 2004;31(3):232-40.

8.         Halperin JJ. Nervous system Lyme disease. Vector Borne Zoonotic Dis 2002;2(4):241-7.

9.         Foundation CLD. CanLyme.  2007  [cited; Available from: http://www.canlyme.com/bells.html

10. Hugo Smith. Lyme de baas auteur van Lyme de baas om de  Ziekte van lyme  te genezen.

Geef een reactie